1891-ben a klub professzionális szintre lépett és megváltoztatta ismét a nevét, most Woolwich Arsenal-ra, végül 1893-ban csatlakozott a futball ligához. 1904-ben jutottak fel a Football League First Divisionbe. A földrajzi elszigeteltség a nézőszám csökkenését eredményezte, ami pénzügyi problémákhoz vezetett és a teljes csőd 1910-ben következett be, amikor Henry Norris vette át a csapatot. Norris megkísérelte a klub elmozgatását máshová, és 1913-ban, a Second Divisionbe való visszaesés után, az Arsenal elköltözött az Arsenal Stadiumba Highburyben, Észak-Londonban; a "Woolwich" nevet a következő évben pedig elvetették.Az Arsenal csak 5. helyen végzett 1919-ben, de ennek ellenére csatlakoztak a First Divisionhöz a helyi rivális Tottenham Hotspur költségei következtében, állítólag jogtalan pénzforrások miatt.[3] Az első világháborút követően törtek fel az első osztályba, ahol mindmáig szerepelnek. Mára az egyik meghatározó csapata éppúgy Európának, mint Angliának.
997/98 volt Arsène Wenger első teljes szezonja a Highburyben, amikor is az Arsenal történelme során másodszor duplázott és hódította el a bajnoki cím mellett az FA Kupát és a mester pedig megkapta a Carling Év Menedzsere címét. Dennis Bergkamp is nevezve volt a Football Írok Szövetségének (FWA) Év Játékosa és a PFA Év Játékosa kitüntetésre. A hihetetlen szezon beteljesülése volt a francia válogatott Emmanuel Petit és Patrick Vieira számára a franciák Világbajnoki győzelme Franciaországban.
Az ezt követő három évben a második helyezés elérése következett, 2000-ben pedig az Arsenal az UEFA-kupa-döntőjébe jutott, ahol is büntetőkkel elvesztették a mérkőzést. 2001-ben már a Bajnokok Ligája negyeddöntőjéig meneteltek az Ágyúsok, ahol vereséget szenvedtek a Valencia együttesétől. 2001/02-es szezonban fordult a szerencséjük és a klub története során harmadszor duplázott a Chelsea legyőzésével az FA Kupa döntőben és a bajnokság meghódításával. 13 mérkőzéses veretlenségi sorozat és az emlékezetes 1-0-s Old Traffordon aratott győzelemnek köszönhetően. Az Arsenal veretlen maradt hazai pályáján a teljes évadban. Ez is közrejátszott abban, hogy Arsene Wenger nevezve lett Barclaycard Év Menedzsere címre, miközben Robert Pirèst az FWA Év Játékosának választották.
A következő évben az Arsenal nem tudta megvédeni címét, azonban az Ágyúsok lettek 20 év után az első angol klub, akik két egymást követő évben elhódították az FA Kupát az 1-0-s Southampton felett aratott győzelemmel Cardiffban. Thierry Henry jelölve lett a szezon játékosának a PFA és a FWA által egyaránt, és csatlakozott Dennis Bergkamphoz a halahatatlanok közt az év góljával. A 2003/2004-es szezonban az Arsenal visszahódította a bajnoki címet egy csodálatos veretlenségi sorozat keretében, amikor is a klub az év során egyetlen vereséget sem szenvedett el. 11 ponttal végeztek az élen a második helyezett Chelsea előtt. A 13. bajnoki cím elnyerése során számtalan rekordot döntött meg a csapat. A spanyolok legfiatalabb tehetsége januárban érkezett- Cesc Fabregas- és az év végére megdöntötte a legfiatalabb Arsenal színekben pályára lépő játékosok rekordját 16 év és 177 napjával.
Az FA Kupa elődöntőben elszenvedett vereség a Manchester United ellen, illetve a Bajnokok Ligája negyeddöntő veresége a Chelsea ellen véget vetett a reménykedésnek, hogy sikerülhet egy felejthetetlen triplázás. A bajnokságban a veretlenségi sorozat a következő évben tovább folytatódott és 2004 augusztusában megdöntötték a Nottingham Forest leghosszabb ideig tartó veretlenségi sorozatát az angol futball bajnokságban. Az Ágyúsok 5 trófeát hódítottak el 4 év alatt megnyerve az FA Kupát büntetőpárbajjal a Manchester United-dal szemben.
A 2005/2006-os bajnokság volt a klub utolsó évada a Highbury-ben és végső tisztelgéssel búcsút intettek a klubnak 93 éven át otthont biztosító stadionnak. A negyedik helyezést és a Bajnokok Ligájában való szereplés jogát az utolsó játéknapon biztosította be a csapat 4-2-es Wigan fellett aratott győzelemmel (valamint a Tottenham West Ham United-tól elszenvedett vereségével). Az Arsenal Highburyben elért eredményei: 2010 lejátszott mérkőzés során 1196 győzelem született, 475 döntetlen és mindössze 339 vereség. 4038 gólt lőttek az Ágyúsok és 1955-öt kaptak.
A csúcspontja a szezonnak a klub csodálatos menetelése volt a 2005/2006-os Bajnokok Ligája sorozatban, ahol is bejutott a csapat a párizsi döntőbe. A 12 mérkőzésen át tartó veretlenségi sorozat a bizonyítéka, hogy az Arsenal kiérdemelte helyét a döntőben a Barcelona ellen május 16.-án a Stade de France stadionban. Annak ellenére, hogy Jens Lehmannt a 18. percben kiállították, az Arsenal szerezte meg a vezető találatot Sol Campbell fejesének köszönhetően. A második félidőben a spanyolok két késői góllal azonban összetörték a Párizsba utazó szurkolók szívét.
Miközben az Arsenal készült az Emirates Stadiumba költözésre az Ágyúsok kapitánya és egyben legtöbb gólt szerző játékosa Thierry Henry elkötelezte magát az Arsenal mellett mielőtt csatlakozott volna a világbajnoki döntőig menetelő francia válogatotthoz Németországban. 2006. július 6-án a klub elhagyta a Highbury-t, mely 93 éven keresztül a csapat otthonaként szolgált, és új otthonukba költöztek. Dennis Bergkamp, a legendás csatár Ajax elleni búcsúmérkőzése volt az első lejátszott mérkőzés az Emirates Stadionban.